Urodziła się w Los Angeles, jako córka Caleba Deschanela, pięciokrotnie nominowanego do Oscara operatora filmowego i Mary Jo Deschanel, aktorki. Jej siostrą jest Emily Deschanel, aktorka występująca w serialu Kości.

Swój filmowy debiut Zooey miała w 1999 roku, w filmie Lawrence’a Kasdana – Mumford i niedługo po tym stała się znana dzięki zapadającym w pamięć drugoplanowym rolom w takich filmach jak: U progu sławy (Almost Famous, 2000), Nowy (The New Guy, 2002), Wielkie kłopoty (Big Trouble, 2002) oraz Życiowe rozterki (The Good Girl, 2002). Następnie zaczęła grać główne role m.in. w ekranizacji powieści Douglasa Adamsa – Autostopem przez Galaktykę (The Hitchhiker's Guide to the Galaxy, 200]) oraz w takich filmach jak: Dziewczyny z krwi i kości (All the Real Girls, 2003), Elf (Elf, 2003), Oby do wiosny (Winter Passing, 2005), Miłość na zamówienie (Failure to Launch, 2006) oraz Zdarzenie (The Happening, 2008).

Za rolę w filmie 500 dni miłości, gdzie zagrała u boku Josepha Gordona-Levitta, otrzymała nominację do nagrody Satelity w kategorii: najlepsza aktorka w filmie komediowym lub musicalu.

Śpiewała w kilku swoich filmach, a jej debiutancki album Volume One (nagrany razem z M. Wardem pod nazwą She & Him) został wydany w jej rodzimym kraju 18 marca 2008 roku